釔90微球選擇性內(nèi)放射治療（SIRT），俗稱肝癌治療的“核武器”，雖然在國外應用近20年，但在國內(nèi)才開始應用不到2年，中國肝癌患者接受釔90治療的病例越來越多。那么，釔90治療的最佳合適人群有哪些？其臨床治療優(yōu)勢是什么？又有哪些具體的治療策略或方案？本文結(jié)合廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院微創(chuàng)介入科的病例進行整理。

廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院微創(chuàng)介入科朱康順主任

一、釔90微球的基本信息及臨床優(yōu)勢

1. 高能量的局部內(nèi)放射治療：釔90放射性核素能量為高能量2.27MeV，腫瘤局部的輻射劑量可突破體外放療上限；正常肝組織僅能承受40Gy的照射，外放療肝腫瘤接受的劑量在70Gy以下（外放療在肝腫瘤中的限制），而釔90-SIRT腫瘤可接受120 Gy以上的輻射，而且組織穿透距離短（2.5mm），對臨近肝組織損傷小。

2. 小粒徑微球，深入到腫瘤內(nèi)部直接進行照射：釔90樹脂微球粒徑20-60μm，中位粒徑32.5μm。其治療作用不像常規(guī)的介入栓塞治療（TACE）依靠阻斷腫瘤的血供“餓死”腫瘤，而是依靠較小的微球粒徑可以停留于腫瘤的毛細血管網(wǎng)，在腫瘤癌巢內(nèi)實現(xiàn)集中照射的作用，因此縮瘤能力強（通常注射的微球數(shù)量達2-4千萬個，因此有人稱之為腫瘤治療的“核武器”），而且術(shù)后副作用（疼痛、發(fā)燒、嘔吐等）比肝動脈化療栓塞（TACE）、肝動脈灌注化療（HAIC）更輕微，患者耐受性好，生活質(zhì)量高。

3. 治療后易于管理和控制，對周圍人群也不受影響：半衰期短，為t1/2=64.1小時，8天釋放87%，2周釋放96%；而且衰變產(chǎn)物為無毒無害鋯[90Zr]。這些特點保留了未來的治療選擇，后期進行手術(shù)切除、移植或系統(tǒng)治療不受影響。

4. 兼具“強效縮瘤”和“增大余肝”的雙重作用，這為不能外科手術(shù)切除的肝癌患者創(chuàng)造了手術(shù)條件。

二、根據(jù)患者個體化狀態(tài)，篩選優(yōu)勢治療人群，制定不同治療策略

（一）

根治性治療：

縮瘤降期，消滅腫瘤

1. 為巨大肝癌橋接/轉(zhuǎn)化外科手術(shù)創(chuàng)造條件，延長患者生存期

釔90治療兼具“強效縮瘤”和“增大余肝”的雙重作用，而傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)化治療方式TACE、HAIC和靶向免疫治療均不能同時滿足腫瘤控制和余肝增大的雙重作用，釔90的這些特點為不能外科手術(shù)切除的肝癌患者創(chuàng)造了手術(shù)條件，延長患者生存期。不少患者常因腫瘤體積巨大、殘余肝體積（FLR）不足，而不能滿足手術(shù)切除的條件，而釔90為他們帶來了希望。利用放射性肝葉切除手段進行單側(cè)肝釔90治療，可以讓腫瘤側(cè)肝萎縮，未經(jīng)治療的肝葉增大，從而使患者增加手術(shù)根治的機會。

【病例1】

對于不具備外科手術(shù)切除條件的中晚期肝癌患者，采用外科手術(shù)轉(zhuǎn)化策略（腫瘤縮小+余肝增生），橋接外科手術(shù)切除。

患者男性，72歲，肝右葉巨塊型肝癌，大小12cm×10.8cm，有乙肝、糖尿病多年。ECOG 0分，Child-Pugh A級。甲胎蛋白AFP 15.76μg/L。因腫瘤巨大、殘余肝體積不足，行釔90微球治療。術(shù)后3個月肝右葉腫瘤明顯縮小，未見明顯活性，腫瘤所在的肝右葉萎縮，而正常肝左葉明顯增大；于術(shù)后5個月，成功進行外科切除。

【病例2】

男性35歲，肝右葉巨塊型肝癌（22.2cm×19.8cm)，AFP 279.95 ug/L，Child-Pugh A級，ECOG評分 0分?；颊咴?次TACE和HAIC治療效果不明顯，而且化療后副作用重，改行釔90微球治療。術(shù)后4個月，腫瘤縮小為7cm×6cm，余肝體積增大，達到外科手術(shù)切除標準，但因左肝有腫瘤存在，患者決定肝移植。在術(shù)后5個月成功橋接肝移植治療。

2. 為肝癌橋接肝移植鋪平道路

釔90兼具的“強效縮瘤”和“增大余肝”的雙重作用，也為肝移植的橋接治療提供了希望。一項15年的隨訪研究顯示（Hepatology, 2021,73:998），釔90治療為患者創(chuàng)造了肝移植的條件，19%的患者降期至米蘭移植標準，82%順利橋接至移植，移植后的中位生存期長達12.5年。相比于傳統(tǒng)TACE而言，釔90微球顯著延長了早期至中期肝癌患者的進展時間，大大增加了移植的橋接成功率（Gastroenterology, 2016,151:1155)。

【病例3】

男性，35歲，CT檢查提示：肝右葉巨大肝癌合并左右肝多發(fā)轉(zhuǎn)移，肝門區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；ECOG：0分；AFP：8507.63 ug/L?；颊邽閷で蟾我浦残嗅?0治療。該患者因肝右葉腫瘤巨大并右肝內(nèi)多個子灶，決定只行右葉釔90治療快速降低腫瘤負荷，因左肝還有多發(fā)腫瘤和肝門區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故釔90術(shù)后聯(lián)合侖伐替尼+PD-1信迪利單抗治療。術(shù)后2個月，右葉腫瘤明顯縮小和減少，決定左肝小腫瘤進行TACE治療；術(shù)后3個月，肝內(nèi)腫瘤基本滅活，肝門淋巴結(jié)消失，AFP降為正常。在術(shù)后9個月等到供肝，成功橋接肝移植治療。該病例為釔90聯(lián)合靶向免疫治療合并有肝外轉(zhuǎn)移的患者提供了證據(jù)。

3. 實現(xiàn)早期肝癌的腫瘤消融

釔90放射性肝段切除技術(shù)（RS）可向荷瘤組織傳遞“消融性”劑量的釔90微球。針對超早期和早期孤立病灶≤3cm但無法外科手術(shù)或消融的肝癌患者，使用釔90進行的RS治療可達到類似手術(shù)切除的根治效果，完全緩解率可達到83%，持續(xù)完全緩解率達到90%（RASER研究,Lancet Gastroenterol Hepatol, 2022,7:843）。

早期肝癌：放射性肝段切除策略（提高釔90劑量）-實現(xiàn)早期腫瘤消融

【病例4】

男性，48歲，腫瘤大?。?8.1×27.0mm；病灶單發(fā)，位于第二肝門，在肝左、肝中、肝右靜脈根部，鄰近下腔靜脈，外科手術(shù)難度大；微波、射頻難以達到完全消融。決定行釔90微球治療，腫瘤治療劑量300 Gy，達到了放射性肝段切除劑量，實現(xiàn)了腫瘤完全消融。

（二）

姑息性治療：

控制疾病進展，贏得更長生存期

1. 對于不適合手術(shù)或消融治療的中晚期肝癌患者，釔90治療顯著延長生存時間

對于不適合根治性治療（手術(shù)切除、肝移植和消融治療）的中晚期肝癌患者，釔90微球比肝動脈化療栓塞（TACE）擁有明顯延長的生存期和腫瘤控制優(yōu)勢（TRACE研究, Radiology, 2022, 303: 699），可代替TACE用于腫瘤較大或腫瘤數(shù)量較多的患者；而且釔90微球治療的患者不良反應明顯小于TACE（Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 68:13），嚴重并發(fā)癥發(fā)生率更低。更重要的是，釔90微球通常為單次治療，失敗后不影響其它治療方法的應用，包括TACE/HAIC治療、靶向免疫治療等。

【病例5】

男性，58歲，MR提示：肝右葉S5/6段原發(fā)性肝癌，并肝右葉多發(fā)子灶形成。Child-Pugh A級，ECOG 0分，AFP（-）。有糖尿病、高血壓、肝炎病史多年。該患者未曾做TACE\HAIC及靶向免疫治療，釔90微球治療為肝癌的首次治療，聯(lián)合靶向免疫治療后，達到了持續(xù)腫瘤完全緩解（CR）已15個月。

2. 對于肝癌門靜脈癌栓（PVT）患者，釔90治療顯著提高患者生存率

PVT是肝癌常見并發(fā)癥，約40%-90%的肝癌患者伴有PVT。門靜脈癌栓意味著患者病情達到晚期，生存時間多在半年內(nèi)。釔90治療與載藥微球肝動脈化療栓塞（D-TACE）比較，顯著延長中位總生存期（45.3 個月對比 18.2個月），顯著提高4年生存率（53.9% 對比11.2%）（Cardiovasc Intervent Radiol, 2020,43:411）。

【病例6】

男性48歲，外院超聲檢查提示：肝右葉巨塊型肝癌合并門靜脈癌栓；乙肝病史多年，AFP 82882.1 ug/L，Child-Pugh A級，ECOG評分 0分。患者因肝右葉巨大腫瘤和門靜脈癌栓，行釔90微球治療，并且聯(lián)合侖伐替尼和信迪利單抗（PD-1)治療。隨訪過程中，肝右葉腫瘤壞死縮小，門靜脈癌栓逐漸回縮，門靜脈主干復通，在術(shù)后9個月行外科手術(shù)切除。該病例達到了腫瘤縮小+癌栓萎縮+余肝增生三重療效，成功橋接外科手術(shù)切除。

3. 為系統(tǒng)性治療提供聯(lián)合方案

大量研究顯示，釔90療法可增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷力，治療肝癌后持續(xù)的臨床響應源于免疫的激活，可持續(xù)6-9個月（AJR Am J Roentgenol, 2023, 220: 863）。對于晚期肝癌患者，在一線治療方案中聯(lián)合釔90療法，可獲得1+1＞2的良好療效（Am J Gastroenterol, 2023, 118:2201）。釔90療法聯(lián)合靶向免疫的全身性治療，有望成為富有前景的綜合治療方案。見病例3、5、6。

4. 為TACE/HAIC、靶向免疫治療失敗的肝癌患者提供更好的選擇

TACE是中晚期肝癌常用的治療方法，但是常常因為多次化療栓塞而不敏感，發(fā)生腫瘤復發(fā)、門靜脈癌栓等。對這些復發(fā)的患者，目前常用靶向藥物、免疫治療療效差。釔90常常用于肝癌患者中TACE/HAIC治療無效時的補救措施。從文獻及我們的病例，釔90對沒有經(jīng)歷TACE的患者效果更好。

【病例7】

男性66歲，肝右葉巨塊型肝癌，外院5次介入TACE/HAIC，腫瘤仍殘留，TACE治療無法再進行控制。AFP 128 ug/L，Child-Pugh A級，ECOG評分0分。釔90治療后3個月隨訪，活性腫瘤病灶消失，已持續(xù)7個月。

三、您需了解的釔90治療基本流程

釔90治療術(shù)前評估：除了常規(guī)的CT增強和抽血檢查外，還需要進行肝動脈插管DSA血管造影（第一次介入）和C臂CT掃描以及99Tcm-MAA SPECT掃描，也即釔90治療前的模擬試驗。需要計算正常肝/腫瘤灌注體積、Tc-99m MAA在肝內(nèi)的分布、腫瘤/正常肝比例、以及包括肺分流等肝外分流比例，從而制定合適的釔90放射劑量，確保安全性和療效。釔90術(shù)前評估是安全性和制定治療策略的關(guān)鍵，篩選優(yōu)勢治療人群。

需要提醒的是，釔90不是患者處于終末期肝癌的治療，對患者肝功能及儲備功能要求高，需要仔細分析釔90照射的肝臟體積、照射劑量及患者肝功能耐受情況，再結(jié)合釔90治療前的模擬試驗，綜合進行分析是否合適釔90治療。

釔90手術(shù)是在DSA透視引導下，將微導管超選至模擬試驗中導管位置處，組裝釔90注射裝置，將分裝好的釔90微球注入腫瘤供血動脈。釔90-SIRT術(shù)后24小時內(nèi)接受SPECT/CT掃描，了解釔90分布情況，看是否達到治療目的。