10月21日，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院腫瘤中心主任鄧艷紅教授牽頭開展的“新輔助特瑞普利單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合或不聯(lián)合塞來昔布（COX-2抑制劑）治療錯配修復(fù)蛋白缺陷（dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的局部進展期結(jié)直腸癌的單中心、平行、非對照、隨機、II期臨床試驗（PICC）”的近期療效結(jié)果在《柳葉刀-胃腸病學(xué)與肝臟病學(xué)（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）》（2020 IF：18.486）在線發(fā)表。法國圣安東尼醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的Thierry André教授（KEYNOTE-177、IDEA-France和MOSAIC等研究的主要研究者）發(fā)表同期述評，認(rèn)為該新輔助免疫治療策略對于dMMR/MSI直腸癌患者的器官功能保護以及體力較弱的結(jié)腸癌患者具有重要的臨床意義。
根據(jù)結(jié)直腸癌的發(fā)生機制，可以分為染色體不穩(wěn)定型和微衛(wèi)星不穩(wěn)定型。既往研究報道微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（MSI-H）的結(jié)直腸癌，由于具有高的腫瘤突變負荷和大量的淋巴細胞浸潤，對以PD-1單抗為代表的免疫治療較為敏感，且越早使用獲益越大。中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院開展的此項PICC研究是全球首個報道的術(shù)前使用抗PD-1單克隆抗體單藥或聯(lián)合COX-2抑制劑治療dMMR/MSI-H的局部進展期結(jié)直腸癌患者的前瞻性臨床試驗。研究共入組34例符合入排標(biāo)準(zhǔn)的dMMR/MSI-H的局部進展期結(jié)直腸癌患者，隨機分為特瑞普利單抗聯(lián)合塞來昔布組或特瑞普利單抗單藥治療組。研究結(jié)果顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合塞來昔布組患者的病理完全緩解率（pathological complete response，pCR）高達88%，特瑞普利單抗單藥治療組的pCR率為65%。這意味著有88%和65%的患者在接受研究方案規(guī)定的6個周期（3個月）新輔助免疫治療后，在手術(shù)切除的原發(fā)腫瘤樣本和所有采樣的區(qū)域淋巴結(jié)中已經(jīng)沒有任何腫瘤細胞殘留。相比之下，傳統(tǒng)新輔助化療或放化療的pCR率僅為9-25%。此外，34例患者中有33例（97%）達到了主要病理緩解（major pathological response，MPR），即手術(shù)切除的原發(fā)腫瘤樣本中殘留的腫瘤細胞≤10%。該研究治療方案為患者帶來的較高的病理緩解率為后續(xù)器官功能保護和“等待觀察”策略的實施提供了更多機會。研究同時證明了特瑞普利單抗聯(lián)合或不聯(lián)合塞來昔布的新輔助免疫治療策略安全可行，所有入組患者在治療期間無一例出現(xiàn)疾病進展，且都如期接受了R0根治性手術(shù)。新輔助治療期間，僅1例患者（3%）出現(xiàn)了3級或以上不良反應(yīng)（3級谷草轉(zhuǎn)氨酶升高），而傳統(tǒng)新輔助化療或放化療3級或以上不良反應(yīng)發(fā)生率為9-38%。研究證實了dMMR/MSI-H患者術(shù)前接受PD-1單抗特瑞普利單抗的高效性和安全性，為這部分患者術(shù)前使用PD-1單抗治療提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
錯配修復(fù)蛋白缺陷（mismatch repair-deficient，dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high ，MSI-H）的結(jié)直腸癌約占所有結(jié)直腸癌患者的15%。錯配修復(fù)（MMR）是一種重要的DNA修復(fù)機制。這種修復(fù)系統(tǒng)主要由四個蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）構(gòu)成，能夠準(zhǔn)確地識別和修復(fù)在DNA復(fù)制或重組過程中產(chǎn)生的堿基錯配和小范圍的堿基缺失或插入，對維持基因組穩(wěn)定性具有重要作用。錯配修復(fù)蛋白缺陷（dMMR）是參與MMR修復(fù)基因發(fā)生了突變，導(dǎo)致基因功能缺陷，錯配修復(fù)能力下降或缺失。微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）是指由于在DNA復(fù)制時插入或缺失突變引起的微衛(wèi)星序列長度改變的現(xiàn)象，常由dMMR導(dǎo)致的錯配修復(fù)功能缺陷引起。
伴有dMMR/MSI-H的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者已被證實是抗PD-1免疫治療的敏感人群。但隨著疾病的發(fā)展，出現(xiàn)臟器轉(zhuǎn)移的患者其體力狀況和免疫功能都有所下降，即使一線采用抗PD-1免疫治療有效率也僅為44%，并有高達30%的患者原發(fā)耐藥。此外，與直接殺傷腫瘤細胞的化學(xué)藥物治療作用機制不同，PD-1抑制劑需要依賴T細胞、腫瘤細胞和抗原呈遞細胞之間的相互作用，而形成能夠募集免疫細胞聚集的腫瘤免疫微環(huán)境也需要一定的腫瘤細胞數(shù)量和體積，對于僅存在微小轉(zhuǎn)移病灶的結(jié)腸癌患者，其免疫微環(huán)境使這些細胞發(fā)生相互作用的可能性非常低。手術(shù)前的腫瘤中存在更廣泛的腫瘤新抗原庫，并且具有更多的活化的T淋巴細胞浸潤，因此，術(shù)前使用抗PD-1免疫治療可能比術(shù)后使用更加有效。
中山六院結(jié)直腸癌多學(xué)科診療團隊長期致力于優(yōu)化結(jié)直腸癌圍手術(shù)期治療策略，在提高新輔助病理緩解率，降低治療相關(guān)毒副作用，保留器官功能，改善患者生活質(zhì)量等方面都處于國內(nèi)外領(lǐng)先地位。在直腸癌新輔助治療領(lǐng)域，F(xiàn)OWARC研究探索了單純新輔助化療策略，讓部分患者有機會避免放療相關(guān)不良反應(yīng)，改善術(shù)后器官功能（2016年和2019年J Clin Oncol發(fā)表，NCCN直腸癌指南引用）；FORTUNE研究通過采用改良FOLFOXIRI三藥方案，加強全身疾病控制，旨在降低遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，提高患者生存預(yù)后（NCCN直腸癌指南引用）；鄧艷紅教授團隊在前期新輔助免疫治療回顧性研究的基礎(chǔ)上（NCCN結(jié)腸癌指南引用），進一步開展此項前瞻性、隨機、II期臨床試驗，通過對結(jié)直腸癌患者的分子分型進行篩選，將抗PD-1免疫治療應(yīng)用于術(shù)前新輔助治療階段，使得高達88%的dMMR/MSI-H的局部進展期結(jié)直腸癌患者達到了病理完全緩解（pCR）。未來，對于這類具有特殊生物學(xué)特征，有望通過此高效且安全的新輔助免疫治療策略避免常規(guī)放化療甚至手術(shù)。
中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院鄧艷紅教授團隊
本研究由該院腫瘤內(nèi)科、結(jié)直腸肛門外科、病理科、影像科、內(nèi)鏡外科和臨床研究中心組成的多學(xué)科團隊，以及中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院凌莉教授、美國羅格斯大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院劉浩教授協(xié)作完成。其中胡華斌主治醫(yī)師、康亮主任醫(yī)師、張劍威副主任醫(yī)師、吳澤華博士為論文第一作者，鄧艷紅主任醫(yī)師為通訊作者。
（通訊員：簡文楊、戴希安、胡華斌）
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