近日，中山大學附屬第六醫(yī)院駱衍新、禹匯川團隊研發(fā)的表觀遺傳學技術(shù)CD8+ MeTIL在英國腫瘤免疫治療學會會刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer（JITC，IF=13.7）發(fā)表。這項技術(shù)可以精確地定量評估腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細胞的浸潤豐度，為腫瘤微環(huán)境的研究領(lǐng)域提供了一種重要的定量觀測工具，在腫瘤免疫治療中具有重要的臨床意義。本研究由該院結(jié)直腸肛門外科和胃腸病學研究所團隊牽頭，美國華盛頓大學醫(yī)學中心、梅奧診所、加拿大多倫多大學和澳大利亞墨爾本大學協(xié)作完成。其中，文章題為“DNA methylation-based signature of CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes enables evaluation of immune response and prognosis in colorectal cancer”（腫瘤浸潤CD8+淋巴細胞的DNA甲基化圖譜可用于評估結(jié)直腸癌的免疫反應(yīng)和治療結(jié)局），該院禹匯川助理研究員和駱衍新主任醫(yī)師為論文通訊作者，鄒齊博士、王小琳助理研究員和任東林教授為論文第一作者。
結(jié)直腸癌是全球腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一，治療方法通常包括手術(shù)切除、放化療、靶向治療以及各種免疫療法。然而，對這些治療的反應(yīng)在患者之間是不同的。例如，PD-1 等免疫檢查點抑制劑療法在腫瘤治療中取得了進展，但很多患者要么沒有反應(yīng)，要么產(chǎn)生耐藥性。
腫瘤微環(huán)境中的CD8+ T細胞的數(shù)量和功能狀態(tài)對腫瘤的治療效果有巨大影響。了解腫瘤微環(huán)境中的CD8+ T 細胞數(shù)量可以預測治療中腫瘤的免疫應(yīng)答，具有實際的臨床指導意義。
DNA甲基化為一種可遺傳的DNA化學修飾，能夠在不改變DNA序列的前提下，產(chǎn)生可遺傳性改變。DNA甲基化的動態(tài)改變在CD8+ T細胞的分化、成熟和活化中起著關(guān)鍵作用。同時，DNA甲基化具有組織特異性，在不同組織和器官的細胞中有所不同，并有可能成為識別不同細胞的標志物。
中山六院結(jié)直腸外科多學科診療團隊合照
（其中左起第六位為駱衍新主任醫(yī)師，右起第五位為禹匯川助理研究員）
在這項研究中，團隊成員首先構(gòu)建了CD8+ T細胞特異的DNA甲基化圖譜，并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了CD8+ MeTIL細胞分類器。研究團隊在DNA甲基化的基礎(chǔ)和應(yīng)用領(lǐng)域進行了多年研究，前期已經(jīng)開發(fā)了一項在單堿基分辨率下檢測基因組甲基化水平的分子檢測技術(shù)及其定量系統(tǒng)QASM（Clinical Chemistry 2019）。應(yīng)用此項技術(shù)，通過三組反應(yīng)即可快速實現(xiàn)CD8+ MeTIL的檢測和腫瘤免疫細胞浸潤的定量評估。技術(shù)流程易于標準化，經(jīng)濟、時間和人力成本低。多個臨床中心的腫瘤標本檢測結(jié)果顯示，CD8+ MeTIL能很好地預測腫瘤免疫檢查點阻斷劑治療和腫瘤生存結(jié)局，表現(xiàn)出了臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的潛力和前景。該院研究團隊基于這項研究申請了國家發(fā)明專利：用于評估組織免疫反應(yīng)和診斷預后的DNA甲基化檢測試劑盒（202011176816.1）。
圖 CD8+ T細胞特異的甲基化圖譜
圖 QASM技術(shù)檢測CD8+ MeTIL原理和流程
CD8+ MeTIL作為一種數(shù)字細胞分類器，可以在表觀遺傳的水平準確地定量腫瘤微環(huán)境中的CD8+ T細胞。與其它組學數(shù)據(jù)聯(lián)合分析，將有助于理解表觀遺傳在CD8+ T細胞分化、活化和抗腫瘤免疫中的作用。CD8+ MeTIL作為生物標志物，能與免疫組化等技術(shù)互補，應(yīng)用于臨床，為包括免疫治療在內(nèi)的多種治療方法的選擇提供有價值的信息。
（通訊員：簡文楊、戴希安、禹匯川）
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