隨著二胎政策的放開，產(chǎn)婦高齡化等因素，使得早產(chǎn)兒、低出生體重兒在臨床上更為多見。而有一種嚴(yán)重疾病對(duì)于這類兒童卻“虎視眈眈”，死亡率高達(dá)50%，其治療相當(dāng)棘手，它就是新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）。不過，近期記者從中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院獲悉，該院兒科肖昕教授課題組在研究中發(fā)現(xiàn)，抗IL-6抗體有望治療新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎，這一發(fā)現(xiàn)已發(fā)表在目前世界醫(yī)學(xué)界最權(quán)威的學(xué)術(shù)刊物之一《TheLancet》（《柳葉刀》）首個(gè)開源子刊《EBioMedicine》上（IF：6.183，原文鏈接https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.05.042）。
死亡率可高達(dá)50%的壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）：患兒家庭的沉重負(fù)擔(dān)
中山六院兒科主任肖昕教授介紹到，壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是早產(chǎn)兒、低出生體重兒發(fā)病率比較高的一種嚴(yán)重疾病，其典型癥狀有腹脹、嘔吐及血便，但通常該病起病時(shí)癥狀并不典型，而且病情進(jìn)展快，死亡率高。雖然現(xiàn)有的新生兒診療和護(hù)理技術(shù)水平較高，但NEC導(dǎo)致的死亡率并沒有顯著下降，需要手術(shù)治療的患兒死亡率可高達(dá)50%。
即使幸存的患兒也常伴有腸狹窄、膽汁淤積、營養(yǎng)障礙等嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥，甚至對(duì)生后的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、行為等功能發(fā)育造成影響，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。
圖1—NEC患兒切除近50厘米壞死腸管
7天大的新生兒被切除了近50厘米壞死腸管
肖昕介紹到，曾有一名僅有7天大的新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎患兒，因氣促而入院，在外院初步治療時(shí)考慮“早產(chǎn)、新生兒肺炎”予抗感染對(duì)癥處理，但依舊持續(xù)排果醬樣便并且腹脹。入院后急查腹部平片（圖1左側(cè)），提示患兒右下腹腸管腸壁間積氣、門靜脈積氣表現(xiàn)，考慮為新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎進(jìn)展期。
予急診行剖腹探查術(shù)，術(shù)中探查提示回腸末端距蔡氏韌帶約65cm至橫結(jié)腸右側(cè)呈廣泛淤紫、腸壁間積氣改變，降結(jié)腸及乙狀結(jié)腸可見少許腸壁間積氣（圖1右下），若不及時(shí)采取手術(shù)，患兒生命將受到嚴(yán)重威脅。經(jīng)過兩個(gè)小時(shí)的壞死腸管切除腸造瘺手術(shù)緊急搶救，切除近50厘米壞死腸管，終于成功挽救了患兒的生命。術(shù)后10天，患兒康復(fù)出院，2月后再次返回行關(guān)瘺手術(shù)，手術(shù)順利，復(fù)診發(fā)育情況良好。
肖昕表示，該患兒病情發(fā)展迅猛，至轉(zhuǎn)院時(shí)情況已較嚴(yán)重，如不及時(shí)采取手術(shù)便會(huì)危及生命。但在保守治療階段若能采取抗體療法，是有希望在早期便治愈康復(fù)的。
為什么早產(chǎn)兒容易發(fā)生NEC？團(tuán)隊(duì)成員馬飛博士介紹到，目前的研究認(rèn)為可能是腸道發(fā)育不成熟、腸道菌群紊亂、缺血缺氧、配方奶喂養(yǎng)等因素導(dǎo)致其腸黏膜損傷，引起大量炎癥因子的釋放，進(jìn)一步加重腸粘膜損傷，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致腸道組織壞死。然而上述過程的具體機(jī)制尚不完全清楚，這極大阻礙了NEC的早期診斷和對(duì)因治療。
抗IL-6抗體：治療NEC的新希望
基于此，肖昕教授課題組通過對(duì)77例NEC病人和80例對(duì)照組新生兒外周血淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)一群特殊的淋巴細(xì)胞（CCR9+IL-17+Treg）顯著升高而且與病情密切相關(guān)，提示CCR9+IL-17+Treg細(xì)胞升高可能是NEC形成的重要原因，并有可能成為早期診斷的指標(biāo)。
隨后，課題組在研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，患兒外周血中顯著升高的炎癥介質(zhì)IL-6，是CCR9+IL-17+Treg細(xì)胞增殖分化的主要原因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，應(yīng)用抗IL-6受體的抗體治療，發(fā)現(xiàn)NEC新生鼠的腸道組織損傷明顯減輕，提示應(yīng)用抗IL-6受體的抗體治療有望成為新生兒NEC的一種新的治療方法。
圖2—基于新的發(fā)病機(jī)制的抗IL-6R抗體治療NEC新療法
本研究率先研究了CCR9+IL-17+Treg細(xì)胞在NEC患兒外周血中的變化特征，并著重探討和闡明了IL-6在CCR9+IL-17+Treg細(xì)胞增殖分化中的作用機(jī)制，同時(shí)發(fā)現(xiàn)抗IL-6受體的抗體可用于治療NEC。因此，本研究不但為NEC的早期診斷提供了可能，也為NEC靶向治療提供了新的策略。我們也有理由相信該研究將會(huì)成為攻克NEC的重要力量，更多患兒家庭將會(huì)受益于此。
中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院博士生馬飛、新生兒科李思濤醫(yī)生?？聘敝魅?，佛山市婦幼保健院高曉燕醫(yī)生，廣東省婦幼保健院周佳亮醫(yī)生為論文共同第一作者，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院兒科肖昕主任、郝虎副主任醫(yī)師、胃腸病研究所劉煥亮教授為論文共同通訊作者。該工作得到廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2017A020215100)，廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(201704020086，201604020154)，廣東省醫(yī)學(xué)科研基金項(xiàng)目(A2017304，A2014704)和東莞市社會(huì)科技發(fā)展項(xiàng)目(2016108101037)的支持。研究結(jié)果發(fā)表于2019年5月在線出版的《EBioMedicine》上。
（通訊員：簡文楊、李饒堯）
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