作者：廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心 蔡嬋慧 主管技師
指導(dǎo)：廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心 郭 莉 副主任醫(yī)師
小劉（化名）和丈夫結(jié)婚5年，婚后生活和諧，夫妻恩愛，飲食生活作息規(guī)律，奈何有心栽花花不開，5年來遲遲沒能迎來愛的結(jié)晶。看著身邊的朋友都開始二胎三胎了，人稱淡定姐的小劉再也按捺不住內(nèi)心的忐忑，和丈夫慕名來到廣東省婦幼保健院行相關(guān)孕前檢查。殊不知丈夫的檢查結(jié)果卻給了夫妻倆一個晴天霹靂——丈夫的多次精液常規(guī)提示精液里沒有精子！
Y染色體微缺失檢測報告提示：Y染色體AZFa、 AZFb、AZFc區(qū)域均缺失，SRY基因陽性（提示無精子是因為Y染色體微缺失所致）。
性激素六項報告提示促卵泡激素和促黃體生成素升高（符合高促性腺激素性性腺功能減退）。
超聲報告提示雙側(cè)睪丸體積只有1毫升（參考范圍12-25毫升），雙側(cè)附睪、雙側(cè)精索靜脈、雙側(cè)射精管、雙側(cè)精囊、雙側(cè)輸精管盆腔段未見明顯異常（提示性腺性別為男性，睪丸小）。
進一步的外周血染色體報告提示“46，XX”（提示遺傳性別為女性）。
中期細胞熒光原位雜交（FISH）檢測報告提示有兩條X染色體，SRY基因易位到一條X染色體短臂末端……
這意味著同床共枕5年的丈夫不是“男人”……小劉百思不得其解！
小劉丈夫到底得的什么病？
日常生活中，我們判斷一個人是男是女只是依據(jù)表型，但是眼見不一定為實。
從醫(yī)學(xué)角度，人的性別可以分為染色體性別（遺傳性別）、性腺性別（卵巢或睪丸）和表型性別。雖然小劉丈夫表型、性腺都為男性，自認性發(fā)育、勃起功能、性生活、射精均正常，但染色體卻為女性46，XX，臨床上稱為46，XX男性綜合征。
“46，XX男性綜合征”到底是怎么回事？
46，XX男性綜合征是一種罕見的先天性雙性遺傳病。1964年由De la Chapelle等首次報道，在男性中發(fā)病率約為1/20000?；颊呷旧w為46，XX，但表型為男性，因為沒有正常的Ｙ染色體，可能存在程度不一的性腺發(fā)育不全的表現(xiàn)。
46，XX男性綜合征是如何發(fā)生的？
人類性別發(fā)育過程非常復(fù)雜，主要包括性別決定和性別分化兩個重要步驟。每個獨立的性別發(fā)育階段都會受到各階段特異因子的嚴格調(diào)控，一旦任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，均有可能導(dǎo)致性發(fā)育障礙。
男人之所以為男性，因為有Y染色體。Y染色體短臂Yp11.32區(qū)域有一個非常重要的基因，叫SRY基因。SRY基因是性別決定基因，能夠激活睪丸發(fā)育通路，使得雄性胚胎發(fā)育。SRY基因缺失、突變、易位均可導(dǎo)致性別發(fā)育障礙。
據(jù)文獻報道80%以上46，XX男性綜合征患者是含有SRY基因的。
SRY陽性46，XX男性綜合征，發(fā)生機制很大可能是在第一次減數(shù)分裂時，父源生殖細胞Y染色體與X染色體或常染色體發(fā)生不平衡交換，導(dǎo)致SRY基因隨著Y染色體片段易位到了X染色體或常染色體上，一般以Yp-Xp交換多見。案例中的丈夫?qū)儆诘湫偷腨p-Xp易位導(dǎo)致的SRY陽性46，XX男性綜合征患者。
部分46，XX男性綜合征患者基因檢測沒有發(fā)現(xiàn)SRY基因。
SRY陰性46，XX 男性綜合征發(fā)生機制更復(fù)雜，可能是性別發(fā)育過程中其它參與性別決定的基因發(fā)生了突變，比如促睪丸基因表達增加或促卵巢/抗睪丸基因表達不足，具體潛在遺傳機制仍有待探索......
46，XX男性綜合征會有什么表現(xiàn)？
根據(jù)臨床表型，46，XX男性綜合征有三種類型：（1）表型正常的男性；（2）外生殖器模糊不清（尿道下裂、小陰莖等）的男性；（3）46，XX真兩性畸形。
SRY陽性的46，XX男性綜合征，患者大部分出生時有正常男性表型，通常在成年后，因“不育”問題被確診。主要表現(xiàn)為高促性腺激素性性腺功能減退、無精癥、睪丸發(fā)育不全、男性乳房發(fā)育、身材矮小等。少部分SRY陽性患者可能表現(xiàn)為外生殖器模糊或內(nèi)生殖器存在卵睪組織。
SRY陰性的46，XX男性綜合征，與SRY陽性的46，XX男性綜合征相比，患者外生殖器模糊更多見，出生時即可發(fā)現(xiàn)尿道下裂、不同程度的外生殖器模糊、隱睪等。
遺傳咨詢
由于46，XX男性綜合征主要影響性腺發(fā)育，一般不影響智力，僅從外表難以診斷。當懷疑46，XX男性綜合征時，建議聯(lián)合運用染色體、FISH、SRY基因等檢測，以及泌尿系超聲、組織病理活檢。
對于產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)胎兒外生殖器可疑異常，建議羊水檢查。必要時聯(lián)合胎兒醫(yī)學(xué)科、超聲科、小兒外科、內(nèi)分泌科、兒?？频冗M行多學(xué)科會診，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。
曾經(jīng)孕育過46，XX DSD胎兒的夫婦，建議完善相關(guān)遺傳學(xué)檢查，評估再發(fā)風險，下次妊娠時定期監(jiān)測超聲，并羊水檢查。
治療
46，XX男性綜合征的臨床表現(xiàn)不一，多以對癥治療為主，通過醫(yī)學(xué)手段提高患者生活質(zhì)量。
激素治療：可通過激素替代治療維持第二性征、性欲及性功能。
外科干預(yù)：包括外生殖器重建、性腺切除等，性腺發(fā)育不全和含有Y染色體成分的性發(fā)育障礙患者成年期發(fā)生性腺腫瘤的風險高，青春期后需密切關(guān)注，必要時需要預(yù)防性性腺切除，以防止性腺腫瘤的發(fā)展。
心理干預(yù)：無論遺傳性別是什么，都要遵循患者性別認同為主，必要時予以心理輔導(dǎo)。
生育訴求：生育能力無法解決，建議供精人工授精輔助生殖技術(shù)助孕。
（圖片來源：廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心；通訊員：王舒華）
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