得益于廣泛的科普活動和人們健康素養(yǎng)的提升，低劑量胸部CT越來越成為日常體檢尤其是肺癌高危群體體檢的標配。檢查量的激增，也讓我國肺結(jié)節(jié)的檢出率不斷飆升。數(shù)據(jù)顯示，我國通過篩查發(fā)現(xiàn)約有1/3的普通人肺部存在結(jié)節(jié)，每年新發(fā)現(xiàn)或新診斷出的肺結(jié)節(jié)超過1000萬例。然而，有統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在篩查出的肺結(jié)節(jié)中，至少95%是良性的，也就是絕大部分的肺結(jié)節(jié)不需要進一步診斷和治療。
廣東省人民醫(yī)院肺癌研究所鐘文昭教授領(lǐng)銜的研究團隊長期從事深耕早期肺癌影像研究。在既往研究中，鐘文昭團隊曾指出肺癌的進展有2種發(fā)展模式——漸進性和跳躍性。此前，EGFR經(jīng)典突變（往往表現(xiàn)為混合磨玻璃和實性結(jié)節(jié)）作為肺腺癌中最常見的突變，已經(jīng)被廣泛研究——EGFR有更大概率出現(xiàn)實性成分，驅(qū)動能力中等，在合并TP53等突變時侵襲性進一步增強。
近日，團隊在探討肺結(jié)節(jié)放射學(xué)特征與生物學(xué)特性之間的關(guān)系方面取得重要進展，發(fā)現(xiàn)肺腺癌發(fā)生發(fā)展趨勢取決于關(guān)鍵基因種子，尤其是驅(qū)動基因和旁效基因相互作用的模式。本研究進一步發(fā)現(xiàn)KRAS、ALK等驅(qū)動突變表現(xiàn)出更強的驅(qū)動能力，表現(xiàn)為跳躍性發(fā)展，可以獨立驅(qū)動腫瘤快速進展至高侵襲性狀態(tài)，預(yù)后不良；而BRAF、HER2突變驅(qū)動能力較弱，單獨出現(xiàn)時腫瘤往往惰性生長，需要協(xié)同旁效基因推動腫瘤增殖和進展，表現(xiàn)為漸進性發(fā)展。
△肺癌的漸進性進化和跳躍性發(fā)展
相關(guān)研究成果發(fā)表在國際肺癌聯(lián)盟官方雜志《胸部腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Thoracic Oncology JTO，影響因子21）上。本文第一作者為李泓基博士。
△JTO刊發(fā)研究成果的截圖
團隊基于超過1200例早期肺腺癌患者的影像數(shù)據(jù)、人工智能結(jié)合基因組、轉(zhuǎn)錄組和預(yù)后信息等信息，構(gòu)建出了一套分類體系，可以精準地區(qū)分早期肺腺癌惰性生長、分化發(fā)育、增殖激活和免疫抑制的不同階段。團隊表示：“這對于肺結(jié)節(jié)的診斷和治療具有重要價值，一方面能將需干預(yù)肺結(jié)節(jié)及早地甄別出來，另一方面則可以通過影像可預(yù)判早期肺腺癌發(fā)生、發(fā)展趨勢和預(yù)后評估?！?/p>
對超1200例早期肺腺癌患者深觀察 從影像檢查中將其區(qū)分成不同4組
肺癌是我國乃至全球范圍內(nèi)高發(fā)病率和死亡率的危害最大的惡性腫瘤。最新公布的2022年數(shù)據(jù)顯示，我國年新發(fā)肺癌病例高達106萬，其中非小細胞肺癌的占比達到了85%左右。“肺腺癌是非小細胞肺癌（NSCLC）中最常見的類型。根治性手術(shù)是非小細胞肺癌的主要治療方式，較大比例的早期肺癌可直接通過手術(shù)切除治愈?！?/p>
而肺腺癌在影像學(xué)往往表現(xiàn)為不同密度和形態(tài)，發(fā)展趨勢和預(yù)后迥異的肺部結(jié)節(jié)。鐘文昭教授介紹，隨著高分辨率CT的廣泛應(yīng)用，越來越多的早期肺腺癌病例以肺結(jié)節(jié)的形式被發(fā)現(xiàn)。對于臨床醫(yī)生而言，從影像學(xué)檢查結(jié)果中獲得的數(shù)據(jù)越多，就越有可能實現(xiàn)對肺結(jié)節(jié)的精準診療，進而降低過度診療的風(fēng)險。
在之前的研究中，肺癌臨床領(lǐng)域已經(jīng)有一些研究探索了肺腺癌不同放射學(xué)成分對應(yīng)的潛在分子特征。然而，之前的研究存在諸多不足，還難以在肺結(jié)節(jié)的放射組學(xué)特征與分子特征之間架起橋梁。
為了解決上述問題，鐘文昭團隊對超過1200例0-IB期肺腺癌患者進行了無監(jiān)督的一致性聚類分析，將早期肺腺癌根據(jù)影像學(xué)特點分成了4組，以探討影像學(xué)表現(xiàn)相似的結(jié)節(jié)在生物學(xué)行為上的共性。
從4組患者的臨床特征來看，第1組和第4組的女性占比最高，患者也更年輕，吸煙的概率也更低。第1組和第4組中原位腺癌或微浸潤腺癌更為常見，IASLC分級為I級（高分化癌，屬威脅程度較低的分型）的比例也較高。
從與惡性程度和預(yù)后密切相關(guān)的實性成分占比的大小來看，第1組最低，實性成分占比僅為0.18；第4組次之，為0.54；第2組和第3組的實性成分占比較高，分別為0.9和0.86。此外，第3組內(nèi)臟神經(jīng)周圍受侵的頻率高于其他各組，而第2組更常觀察到經(jīng)氣腔擴散。在預(yù)后上，第1組和第4組類似，預(yù)后較好，而另外2組預(yù)后較差。不難看出，早期肺腺癌的惡性程度以1→4→2、3的順序依次遞增。
用精準的大數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型 開發(fā)出了靈敏的肺結(jié)節(jié)分類AI
隨后，他們利用自己中心和公共數(shù)據(jù)庫中有匹配CT和轉(zhuǎn)錄組測序的數(shù)據(jù)，進一步研究了上述4組患者的分子特征?？傮w上看早期肺腺癌首先可以根據(jù)增殖活性的強弱分成2大類，組2和組3代表了增強活性較強的肺腺癌，預(yù)后更差。而組1和組4則代表了低增殖活性的結(jié)節(jié)，更惰性，手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率低。
對轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分析說明，研究團隊基于影像的分類工具對2個大類做了進一步細分。低增殖活性的肺腺癌中，組1表現(xiàn)為惰性生長，是最惰性的一類，而組4雖然仍維持較低的增殖活性，但已經(jīng)出現(xiàn)了癌細胞分化發(fā)展的特征。在高增值活性的肺腺癌中，組3相比組2，下調(diào)了許多和免疫相關(guān)的基因。這提示組3和組2的區(qū)別主要集中在免疫微環(huán)境上。研究人員利用單樣本基因集富集分析（ssGSEA），探索了4組患者的腫瘤免疫微環(huán)境。第2組中，活化CD4陽性T細胞的浸潤顯著高于第1組。與第4組相比，第2組中活化B細胞、活化CD4陽性T細胞和CD56dim自然殺傷細胞的浸潤水平增加，而未成熟樹突狀細胞、巨噬細胞、肥大細胞、自然殺傷細胞、中性粒細胞和漿細胞樣樹突狀細胞的水平顯著下降，第2組中免疫系統(tǒng)顯著激活。
而第3組雖然與第2組一樣，都具有高CTR（實性成分占比）、預(yù)后不良和高增殖活性，但是第3組的免疫細胞浸潤較少，免疫過程活性較低。不難看出，第3組腫瘤免疫微環(huán)境比第2組顯示出更強的抑制性。這一結(jié)果也說明，基于放射組學(xué)的聚類分析可以給肺結(jié)節(jié)的免疫微環(huán)境進行分層。
總的來說，鐘文昭團隊這項研究基于早期肺腺癌患者的放射學(xué)特征和臨床數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一個穩(wěn)定、精準且靈敏的分類器，可以準確區(qū)分不同放射特征的患者，而且可以從分化、增殖和腫瘤微環(huán)境等方面有效地區(qū)分肺結(jié)節(jié)是否會發(fā)生惡性進展。研究人員認為，他們的研究成果為肺結(jié)節(jié)的放射組學(xué)特征提供了分子見解，比如惰性型肺腺癌需要弱驅(qū)動基因協(xié)同旁效基因推動腫瘤增殖和發(fā)展，這一研究有利于甄別需要早期干預(yù)的肺部結(jié)節(jié)。
（通訊員：郝黎、張藍溪、張誠斌；圖片由醫(yī)院提供）
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