近期，由廣東省中醫(yī)院與荷蘭烏特列支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合組成的中荷合作團(tuán)隊(duì)，在歐洲分子生物學(xué)組織（EMBO）旗下頂級國際期刊《EMBO Molecular Medicine》（1區(qū)，影響因子14.26）最新發(fā)表的一項(xiàng)重要研究成果中[1] ，首次揭示了以天冬氨酸為關(guān)鍵媒介的免疫代謝交互促進(jìn)銀屑病進(jìn)展的具體分子機(jī)制，提出免疫代謝交互的新學(xué)說，為免疫性疾病發(fā)生機(jī)制和藥物靶點(diǎn)研究提供了新的示范，具有突破性。

在人體免疫系統(tǒng)中，不同類型的免疫細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子、表達(dá)表面分子等方式相互作用，在體內(nèi)形成一個(gè)高度復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。正常情況下，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)能夠協(xié)調(diào)人體免疫應(yīng)答，對抗外來病原體，但在某些情況下也可能出現(xiàn)失衡狀態(tài)，導(dǎo)致免疫性疾病的發(fā)生，如銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。

代謝重編程是目前醫(yī)學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，主要研究代謝通路在不同生理和病理狀態(tài)下的調(diào)節(jié)和重構(gòu)，聚焦人體免疫系統(tǒng)失調(diào)對細(xì)胞本身功能的影響及機(jī)制，在診斷疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但目前行業(yè)的研究重點(diǎn)主要停留在代謝重編程對細(xì)胞本身的影響。發(fā)生代謝重編程的細(xì)胞如何影響組織微環(huán)境，是否與其他細(xì)胞發(fā)生以代謝物為媒介的交互作用，以及對微機(jī)體免疫系統(tǒng)有何影響等問題仍未得到解答。

免疫交互是免疫性疾病發(fā)生和發(fā)展的核心病理環(huán)節(jié)之一，也是當(dāng)前通過生物制劑干預(yù)免疫性疾病的主要靶點(diǎn)。廣東省中醫(yī)院聯(lián)合荷蘭烏特列支大學(xué)組成的中荷科研團(tuán)隊(duì)以免疫性疾病的代表性病種銀屑病為研究對象，立足于銀屑病皮損角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生“miRNA失衡”的前期發(fā)現(xiàn)并結(jié)合miRNA具有多靶點(diǎn)調(diào)控的生物學(xué)特征，從miR-31介導(dǎo)的角質(zhì)細(xì)胞代謝重編程入手，利用蛋白質(zhì)組、代謝組、同位素示蹤代謝流和實(shí)時(shí)細(xì)胞能量代謝檢測技術(shù)揭示了銀屑病角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生代謝重編程的具體模式和機(jī)制，并揭示角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生代謝重編程后如何重塑微環(huán)境代謝圖譜以及影響T細(xì)胞分化，最終闡明以天冬氨酸為關(guān)鍵媒介的免疫代謝交互促進(jìn)銀屑病病理進(jìn)展的具體分子機(jī)制，主要結(jié)果發(fā)現(xiàn)包括：

1. 明確miR-31在銀屑病皮損組織的表達(dá)和分布特征。利用穩(wěn)定同位素標(biāo)記的蛋白質(zhì)組技術(shù)鑒定了miR-31的靶標(biāo)，其中包括谷氨酰胺合成酶（GS）等13個(gè)代謝酶均是miR-31的直接靶標(biāo)。結(jié)合靶向代謝組、實(shí)時(shí)細(xì)胞能量代謝檢測技術(shù)以及傳統(tǒng)細(xì)胞分子實(shí)驗(yàn)明確miR-31介導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞代謝重編程的模式，即通過抑制多個(gè)代謝酶的表達(dá)而抑制糖酵解途徑，增強(qiáng)谷氨酰胺代謝并回補(bǔ)線粒體三羧酸循環(huán)。

圖1 miR-31介導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生代謝重編程

2.為探究miR-31介導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞代謝重編程的影響，采用了液相懸浮芯片（Luminex）、同位素示蹤代謝流和靶向代謝組技術(shù)明確了miR-31介導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞代謝重編程對細(xì)胞外微環(huán)境的影響，即釋放大量的促炎因子和天冬氨酸（aspartate）等代謝物，形成一個(gè)獨(dú)特的免疫代謝微環(huán)境。

圖2 miR-31調(diào)控角質(zhì)細(xì)胞代謝重編程并塑造富含天冬氨酸的免疫代謝微環(huán)境

3.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-31塑造的免疫代謝微環(huán)境可促進(jìn)Th17細(xì)胞分化，其中天冬氨酸是角質(zhì)細(xì)胞與幼稚T細(xì)胞代謝交互的關(guān)鍵媒介。結(jié)合細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明從天冬氨酸的產(chǎn)生、交互和代謝三個(gè)不同環(huán)節(jié)阻斷抑制角質(zhì)細(xì)胞與幼稚T細(xì)胞代謝交互均可抑制Th17細(xì)胞的分化比例，改善銀屑病樣小鼠皮損表現(xiàn)并降低IL-17A水平。

圖3 阻斷天冬氨酸代謝交互是治療銀屑病潛在的新策略

免疫性疾病的病理機(jī)制涉及到多種不同類型的細(xì)胞以及分子的異常，因此了解這些細(xì)胞之間的交互是理解疾病機(jī)制和開發(fā)治療策略的重要基礎(chǔ)。廣東省中醫(yī)院與荷蘭烏特列支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心合作的研究成果不僅揭示了銀屑病角質(zhì)細(xì)胞的代謝重編程機(jī)制，而且闡明其通過依賴于天冬氨酸的免疫代謝交互影響T細(xì)胞分化的具體機(jī)制。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合同行研究，形成了“免疫代謝交互”的新學(xué)說。未來的研究，可以“免疫代謝交互”新學(xué)說為著力點(diǎn)，深入探討代謝重編程對病變微環(huán)境和整個(gè)免疫系統(tǒng)的影響，以及其在免疫性疾病發(fā)生和發(fā)展中的作用和機(jī)制，從而為免疫性疾病的有效治療和預(yù)防提供新的思路和策略。

本研究通訊作者是Boudewijn Burgering，盧傳堅(jiān)、黃閏月。

Boudewijn Burgering教授是廣東省中醫(yī)院研究顧問，UMCU講席教授，分子醫(yī)學(xué)系主任，荷蘭烏特勒支大學(xué)干細(xì)胞、腫瘤與發(fā)育醫(yī)學(xué)研究生院院長，歐洲研究委員會科學(xué)理事會成員及生命科學(xué)領(lǐng)域協(xié)調(diào)員，歐洲分子生物學(xué)組織EMBO成員（院士級別），Cell、Nature和Science評審專家?guī)斐蓡T。

盧傳堅(jiān)教授，廣東省中醫(yī)院（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）副院長，省部共建中醫(yī)濕證國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任、粵港澳中醫(yī)藥與免疫疾病研究聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室主任。在中醫(yī)藥免疫研究領(lǐng)域處于行業(yè)領(lǐng)軍水平，在2013-2022年全國皮膚病領(lǐng)域?qū)W者論文學(xué)術(shù)影響力排行前10（中醫(yī)藥領(lǐng)域首位），是國家中醫(yī)藥“岐黃學(xué)者”、國家衛(wèi)生計(jì)生突出貢獻(xiàn)中青年專家，全國優(yōu)秀科技工作者和廣東省丁穎科技獎(jiǎng)獲得者。

黃閏月教授，廣東省中醫(yī)院（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）風(fēng)濕免疫研究團(tuán)隊(duì)PI，青年岐黃學(xué)者，2012-2021年全國風(fēng)濕免疫病領(lǐng)域?qū)W者論文學(xué)術(shù)影響力前100名排名第41（中醫(yī)領(lǐng)域排名第2）。

第一作者王茂杰是廣東省中醫(yī)院與荷蘭烏特列支大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)的首位博士，聚焦自身免疫性疾病的細(xì)胞間代謝交互的分子機(jī)制和多組學(xué)研究，從荷蘭學(xué)習(xí)并引進(jìn)包括單細(xì)胞質(zhì)譜流式技術(shù)（CyTOF）、基于穩(wěn)定同位素標(biāo)記蛋白質(zhì)組（SILAC）的miRNA靶標(biāo)鑒定方法以及同位素示蹤代謝流等新技術(shù)，在荷蘭攻讀博士期間以第一作者發(fā)表SCI論文4篇，總IF>30。

荷蘭烏特列支大學(xué)是歐洲著名學(xué)府，已經(jīng)有380多年歷史，在綜合學(xué)科和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域均屬于全球百強(qiáng)之一。在免疫相關(guān)疾病機(jī)制研究方面，綜合了系統(tǒng)生物學(xué)、干細(xì)胞研究、生物信息學(xué)和多組學(xué)等多種技術(shù)手段，走在學(xué)科的最前沿，也是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究最新工具類器官的技術(shù)發(fā)源地之一。廣東省中醫(yī)院自2016年與該校簽訂合作協(xié)議以來，建立了良好的合作關(guān)系，重點(diǎn)開展了難治性免疫相關(guān)疾病的研究，培養(yǎng)中西交融的創(chuàng)新青年人才，引進(jìn)先進(jìn)的研究技術(shù)方法，共同致力于促進(jìn)中醫(yī)藥的科學(xué)研究發(fā)展。

[1] Wang MJ, Huang HJ, Xu YY, Vos H, Gulersonmez C, Stigter E, Gerritsen J, Gallego MP, van Es R, Li L, Deng H, Han L, Huang RY, Lu CJ, Burgering BM. Metabolic rewiring in keratinocytes by miR-31-5p identifies therapeutic intervention for psoriasis. EMBO Mol Med. 2023 Mar 1:e15674.文章資助項(xiàng)目之一為粵港澳中醫(yī)藥與免疫疾病研究聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室（廣東省科學(xué)技術(shù)廳粵港澳聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室2020B1212030006）

（通訊員：宋莉萍）